مسی اولین بازی خودش را در رده بزرگسالان مقابل تیم ملی مجارستان زمانی که ۱۸ سال داشت در ۱۷ اوت ۲۰۰۵ انجام داد. او در دقیقه ۶۳ به زمین بازی آمد ولی داور بازی، مارکوس مرک او را در دقیقه ۶۵ بهخاطر ضربه زدن به مدافع مجارستان، ویلموش وانکزاک از زمین بازی اخراج کرد. هر چند مدافع مجارستان پیراهن مسی را میکشید. این تصمیم بحث برانگیز بود و مارادونا نیز ادعا کرد که این تصمیم داور از پیش برنامهریزی شده بود. مسی دوباره در روز ۳ سپتامبر در بازی با پاراگوئه در مقدماتی جام جهانی آلمان در ترکیب تیم قرار گرفت و در نهایت بازی با نتیجه ۱-۰ به سود آرژانتین به پایان رسید. او پیش از این بازی گفته بود: مدت حضورم در بازی اول بسیار کوتاه بود، این بازی برای من بازی اول محسوب میشود.